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如果奇点糕这里有个热词榜单，那癌细胞“吃醋”绝对是近期热度靠前的热词，不过看到近期发表在《自然·代谢》上的一篇最新研究成果，奇点糕可就完全不觉得癌细胞“吃醋”有点萌了，吃醋吃出来个免疫逃逸能力，这谁顶得住啊？
这项由浙江大学吕志民团队与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院赫捷团队共同完成的研究显示，非小细胞肺癌（NSCLC）内存在大量醋酸（乙酸），癌细胞摄取醋酸的能力也明显增强，而醋酸被摄取后会使c-Myc蛋白的乙酰化水平上调，进而增强PD-L1编码基因（CD274）等关键基因的转录水平，助推癌症发生发展，并限制CD8+T细胞对肿瘤的浸润，导致免疫逃逸[1]。
论文首页截图
研究者们首先用质谱检测技术分析了NSCLC肿瘤组织，发现醋酸是其中含量最高的短链脂肪酸，且同位素标记显示癌细胞摄取醋酸的能力明显增强，摄取主要通过NSCLC细胞表面高表达的单羧酸转运体MCT1进行；而如果癌细胞所处环境内的葡萄糖含量严重不足，醋酸就会成为替代的能量来源，使癌细胞的增殖速率显著加快，成功应对能量代谢应激。
进入NSCLC细胞内的醋酸，会被乙酰-CoA合成酶短链家族成员2（ACSS2）催化产生acetyl-CoA，而acetyl-CoA则会介导表观遗传修饰中的“乙酰化”；研究者们通过质谱分析发现，外源性补充醋酸后（在葡萄糖剥夺环境下），癌细胞内的c-Myc蛋白水平明显上升、其半衰期延长，但c-Myc mRNA水平并无明显改变，看来它就是被乙酰化调控的对象。
进一步分析显示，丙酮酸脱氢酶复合体中的E2酶即DLAT酶，是癌细胞摄取外源性醋酸后，直接介导c-Myc蛋白第148位赖氨酸乙酰化水平升高的关键酶，而乙酰化会使c-Myc蛋白与去泛素化酶USP10的结合增加，这使c-Myc自身的稳定性明显增强、半衰期显著延长，表现也就是前面的c-Myc蛋白水平上升，但其编码基因的表达水平并无明显改变。
DLAT酶可催化c-Myc蛋白的乙酰化，增强其稳定性
而众所周知，c-Myc是细胞内至关重要的转录因子，因此c-Myc蛋白水平的上调会使编码PD-L1（CD274）、Cyclin D1（CCND1）的基因及LDHA、MCT1基因表达水平显著上调，进而使相应的蛋白产物增多，其中MCT1表达的上调还能构成正反馈回路，使癌细胞越来越“爱吃醋”，而PD-L1和Cyclin D1就会助力癌细胞的免疫逃逸和加速增殖了。
接下来，研究者们单独分析了PD-L1表达上调的影响，看来也知道这是大家都关注的亮点：将补充外源性醋酸后、PD-L1表达水平上调的癌细胞与CD8+T细胞共培养时，CD8+T细胞的白介素-2（IL-2）和干扰素-γ（IFNγ）表达都显著下降，这是提示CD8+T细胞的激活状态明显不佳的信号，也意味着“吃醋”让癌细胞具有了免疫抑制作用。
而在模型小鼠实验中，向小鼠的饮用水内加入足够的醋酸，就足以抑制细胞毒性CD8+T细胞、1型辅助性T细胞（Th1）和M1型巨噬细胞对肿瘤的浸润，而2型辅助性T细胞和髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs）浸润增加，完全符合抑制性肿瘤微环境的特点，癌细胞自然就可以如鱼得水轻松逃脱杀伤，肿瘤生长也就显著加快。
外源性补充醋酸可显著增强小鼠肿瘤微环境免疫抑制性
最后，研究者们再次把研究对象回归到人类NSCLC组织标本，证实癌细胞“吃醋”所需的MCT1表达和c-Myc的第148位赖氨酸乙酰化水平，与CD8+T细胞浸润减少呈正相关，并与患者预后呈负相关性；而针对癌细胞“吃醋”后的一系列调控环节，例如增强c-Myc稳定性的USP10酶进行抑制，就有望减弱免疫抑制的不良影响，为免疫治疗打开突破口。
癌细胞“吃醋”吃出的免疫抑制与NSCLC疾病进展和不良预后有关
参考文献：
Wang J, Yang Y, Shao F, et al. Acetate rePRogrammes tumour metabolism and promotes PD-L1 expression and immune evasion by upregulating c-Myc[J]. Nature Metabolism, 2024.
本文作者丨谭硕
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