近日，Advanced国际知名学术期刊 上海交通大学医学院附属仁济医院肾科牟姗研究组与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)陈洛南研究组联合发布的Science最新合作研究成果《Podocyte Pathogenic Bone Morphogenetic PRotein-2 Pathway and Immune Cell Behaviors in Primary Membranous Nephropathy》。
该研究建立了迄今为止世界上最大的原发性膜性肾病（Primary Membranous Nephropathy, PMN）单细胞转录组数据库，发现PMN病人肾足细胞中骨形态出现蛋白质2（Bone Morphogenetic Protein-2, 通道激活，BMP2，引起肾小球基底膜（Glomerular Basement Membrane, GBM）增厚这种PMN特征性病理改变。此外，该研究还揭示了PMN肾脏中免疫细胞的独特生物变化，包括巨噬细胞浸润增加、多种功能激活、记忆B细胞和浆细胞激活等。
慢性肾病是人类健康的重要负担，而蛋白尿是慢性肾病的核心表现之一。大量蛋白尿（>3.5g/24h)常常导致肾病综合征（Nephrotic Syndrome, NS），可引起严重全身感染、致死性血栓塞、急性肾损伤、代谢紊乱，严重影响患者长期预后，导致慢性肾病发展为终末期肾病。患者需要肾脏替代治疗(透析和肾脏移植)来维持生命。原发性膜性肾病（PMN）它是一种自身免疫性肾小球疾病，主要临床表现为蛋白尿，是导致成人肾病综合征的原因。（NS）原发原因最为常见。阐述PMN的发病机制和信号通道，对于诊断和治疗这种常见肾脏疾病具有重要意义。
PMN是由自身抗体靶向足细胞表面自身抗原形成的抗原抗体复合物激活补充剂，导致肾脏过滤屏障受损，导致血浆中蛋白质异常渗漏到尿液中形成蛋白尿。足细胞属于肾脏中的稀有细胞类型，所以它们在疾病中的异常信号很容易被掩盖。这项研究包括11名PMN患者和7名健康肾移植供体的肾穿刺样本，并对单细胞转录组进行测序。经过精细细胞聚类分析，研究人员将细胞数量可观的足细胞簇从肾小球细胞的大类中分离出来，发现蛋白质2(BMP2)在PMN患者的足细胞中骨形态上升，同时肾小球基底膜。（GBM）IV型胶原亚基COL4A3A3基质的主要成分、提高COL4A4表达。这种方法的发现可能与PMN的特征性病理变化密切相关，即GBM的病理增厚。
属于转化生长因子的BMP2-β（Transforming Growth Factor-β,TGFβ）通过磷酸化SMAD家族分子，超家族成员进一步控制下游基因表达，这与损伤修复、细胞外基质产生和组织纤维化密切相关。基于此，研究人员在体外培养了永生化小鼠足细胞株，并使用BMP2重组蛋白进行刺激，发现BMP2/pSMAD1/COL4通道在足细胞内激活，IV胶原蛋白α3和α4亚基表达式上升，与单细胞转录组分析结果一致。BMP2/pSMAD1/COL4通道在蛋白水平上被证实PMN足细胞中BMP2/pSMAD1/COL4通道的激活，同时对病人和对照组的肾病理切片进行免疫染色。该工作还探索了该路线的上游，发现补充成分C3a和C5b-9刺激可以促进BMP2的表达和激活下游反应，从而激活PMN发病机制中的补充系统与GBM病理增厚有关，为了了解PMN的病理生理提供了重要的理论基础。
PMN肾脏的免疫环境作为一种局限于肾脏的自身免疫疾病，也发生了独特的变化。发现PMN肾脏中巨噬细胞的浸润增加，可能是由经典的单核细胞分化而来，最终表现为M2极化的抗炎表型，通过表达载脂蛋白、抗原加工提取分子、趋化因子等方式发挥复合作用。另外，PMN肾脏中的B细胞活化明显，抗原加工提呈分子高，产生免疫球蛋白IgG分子。细胞间相互作用分析表明，PMN患者肾脏中的免疫细胞与肾脏固有细胞之间呈现出精确而复杂的控制网络。综上所述，这项研究为PMN在肾小球足细胞和免疫细胞发展中的作用提供了新的见解，有望进一步揭示PMN的病理生理机制。
发表评论