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2024年07月30日 18:21 北京
近日，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）首个肾脏结局研究——FLOW研究迎来重磅结果。司美格鲁肽注射液1.0 mg（诺和泰®）*能为2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）患者带来明确肾脏获益，同时降低心血管风险和全因死亡率[1]。关于GLP-1RA的肾脏保护作用，终于有了科学答案！
司美格鲁肽之前已在降糖、减重、心血管领域多点开花，现在肾脏领域又结出硕果，将来还可能涉足更多疾病领域。而这一切，都离不开临床试验的科学求证过程。想进一步了解FLOW研究前因后果以及司美格鲁肽未来发展之路，一起来听听诺和诺德心血管和阿尔茨海默病副总裁Florian Baeres博士怎么说？
《国际糖尿病》
开展FLOW研究的初衷是什么？
Florian Baeres博士：回顾GLP-1RA对肾脏潜在益处的探索之旅，最早起点是利拉鲁肽的心血管结局研究（CVOT）——LEADER试验。该研究不仅首次证实利拉鲁肽具有心血管获益，而且发现利拉鲁肽能够显著降低肾脏复合终点风险，尤其是降低新发大量白蛋白尿风险[2]。随后，在更多的GLP-1RA CVOT研究中发现了相似的潜在肾脏获益，其中司美格鲁肽肾脏保护作用尤为突出，SUSTAIN 6研究显示其显著降低肾脏事件风险达36%，降低持续大量白蛋白尿风险达46%[3]。我们知道，目前全球共有8亿人患有CKD，约40%的T2DM患者合并CKD[4]，需要更多有效治疗手段。基于以上研究结果，我们觉得有必要开展专门的肾脏结局研究以科学探索GLP-1RA的肾脏获益问题，FLOW研究因此而诞生。
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请分享您对于FLOW研究提前结束的感受？
Florian Baeres博士：在肾脏结局研究设计之初，我们并不知道最终结果会如何，开展研究就是为了寻找科学答案。研究者会根据他们认为药物能够达到的效果，来规划设计方案、检验效能以及最终该纳入多少患者。我们开展FLOW研究时也是如此，当时认为需要约3500例患者的样本量、约5年的随访时间。在研究开展过程中，一个独立的数据监察委员会负责跟进审查研究数据，而诺和诺德作为赞助方并不被允许直接查看数据。所以，当随访约3.4年之后，数据监察委员会基于其观察到的治疗获益而建议提前中止研究时，我们感到非常兴奋，这意味着本来预期要经过更长时间才能看到的结果提前被证明。在FLOW研究中，司美格鲁肽注射液1.0 mg提早达到肾脏保护效果，这是个令人欣慰的时刻！
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您如何看待FLOW研究结果？都在预期之中吗？
Florian Baeres博士：我认为，FLOW研究的开展基于充分理由，研究者已做出“司美格鲁肽有肾脏保护作用”的假设，但对此并不确定，所以才要进行临床试验。我们对结果当然也抱有期待，但对于在试验中期分析时就能观察到阳性结果感到惊讶。FLOW研究结果很好，达到了主要肾脏复合终点，包括估算肾小球滤过率（eGFR）持续降低≥50%、持续性eGFR<15 ml/min/1.73m2、起始长期肾脏替代治疗、因肾脏疾病或心血管疾病死亡，使其相对风险降低达24%[1]。此外，所有确证性次要终点也全部达成，证实司美格鲁肽可显著延缓肾功能下降（降低eGFR斜率），同时降低主要心血管不良事件（MACE）风险达18%，最难得的是使全因死亡这个最强终点风险降低达20%[1]。在心血管医生来看，全因死亡是最难达成的终点，很少有药物能降低全因死亡率，而司美格鲁肽做到了。FLOW研究数据令人兴奋，更重要的是这些结果可能会改变T2DM合并CKD的治疗格局，帮助患者进一步改善肾脏和心血管结局，并带来生存获益。
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FLOW研究中关于亚洲人群的结果如何？
Florian Baeres博士：在设计FLOW研究时，我们通过纳入不同地区和种族的患者，力求使该研究具备广泛的地域代表性。研究共纳入亚裔患者846例（占比23.9%），亚洲地区患者共913例（占比25.8%）。可见，亚洲人群在整个入组人群中占有较大比例，接近四分之一。FLOW研究已发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），根据预设的亚组分析结果，种族和地区均不影响司美格鲁肽的主要终点结果[1]，提示亚洲人群肾脏获益结果均与总体人群相一致。
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诺和诺德还会进行其他研究进一步探索司美格鲁肽的肾脏获益吗？
Florian Baeres博士：FLOW研究主要是为了证实司美格鲁肽是否具有肾脏获益，但并不能解释其具体作用机制，因此我们还在进行另一项针对该药肾脏作用机制的Ⅲ期临床研究——REMODEL研究（NCT04865770），以进一步探索司美格鲁肽在T2DM合并CKD患者中究竟如何发挥肾脏保护作用。该研究通过肾脏氧化、炎症等指标，结合影像学检查（MRI）、肾脏活检等进行评估。期待其结果能让我们更好地从肾脏层面了解目前观察到的司美格鲁肽肾脏获益机制。此外，近期发表的SELECT研究最新分析显示，司美格鲁肽注射液（2.4 mg）在“非糖尿病肥胖”患者中也表现出肾脏获益[5]。
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诺和诺德对司美格鲁肽在其他疾病领域的未来研发有哪些规划？
Florian Baeres博士：目前，对司美格鲁肽的研发已涉及越来越多的疾病领域。例如，司美格鲁肽注射液针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）适应症的开发已处于Ⅲ期临床阶段，正在进行ESSENCE研究（NCT04822181）。司美格鲁肽片针对早期阿尔茨海默病（eAD）适应症的开发也处于Ⅲ期临床阶段，EVOKE研究（NCT04777396）和EVOKE plus研究（NCT04777409）预计在2025年完成。此外，我们还在开展STRIDE研究（NCT04560998），以探索司美格鲁肽注射液能否为外周动脉疾病（PAD）患者带来获益。这就是科学的美妙之处——当你有一个科学问题时，通过科学的试验方法进行严格地调查，然后得到答案！
*目前在我国获批的司美格鲁肽有3种，包括用于治疗T2DM的司美格鲁肽注射液1.0 mg（诺和泰®）和司美格鲁肽片（诺和忻®），以及用于长期体重管理的司美格鲁肽注射液2.4 mg（诺和盈®）。FLOW研究中应用的是司美格鲁肽注射液1.0 mg（诺和泰®）。
参考文献：
1. PErkovic V, et al. N Engl J Med. 2024; 391(2): 109-121.
2. Mann JFE, et al. N Engl J Med. 2017; 377(9): 839-848.
3. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016; 375(19): 1834-1844.
4. Diabetes and kidney disease | IDF Diabetes Atlas (2023 edition).
5. Colhoun HM, et al. Nat Med. 2024; 30(7): 2058-2066.
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